Mutantes y mutaciones - Las Asombrosas Moscas-X
En este post hablaremos de mutantes. ¿Qué es un mutante? ¿Qué es una mutación? ¿Cómo ocurren las mutaciones? ¿Cuáles son sus consecuencias? ¿Cómo podemos hacer uso de los mutantes? ¿Cuál es su importancia en la naturaleza? (Además es una excusa para repensar los mutantes de la cultura pop).
En muchos de los artículos anteriores hablamos sobre la importancia de los mutantes en la investigación que se realiza con moscas Drosophila. Hemos mencionado que TH Morgan descubrió una mosca de ojos blancos entre miles de moscas de ojos rojos normales, y que eso lo llevó al descubrimiento de que la información hereditaria (los genes) se encuentra en los cromosomas (moléculas de ADN).
Fue HJ Muller, uno de los colaboradores de Morgan, quien demostró en 1929 que los rayos X provocaban mutaciones, y que podía modificar la estructura de los cromosomas y provocar reordenamientos de trozos dentro y entre cromosomas.
Adentrémonos entonces.
Qué es una Mutación? Qué es Un Mutante?
Una mutación es un cambio en las características genéticas que se ha transmitido de un progenitor a su descendiente. Un mutante es la célula u organismo que lleva esos cambios en su genoma. Esto significa que un mutante tiene características genéticas diferentes a las de sus padres y podría potencialmente heredarlas de su progenie.
Un mutante puede ser una célula o un organismo completo. Como hemos mencionado cuando hablamos sobre técnicas de transgénesis, los organismos pluricelulares que se reproducen sexualmente, como nosotros y las moscas, tienen dos grandes categorías de células; Las células somáticas, aquellas que forman el cuerpo (soma significa cuerpo en griego) y las células germinales, que son las células especiales que van a generar los huevos y el esperma que combinados van a producir nuevos organismos.
Una mutación en una célula somática se transmitirá solo a sus células hijas cuando ésta se divida y luego a los descendientes de esas células hijas en las generaciones posteriores de células. Formarán una población de células mutantes en el cuerpo.
Una mutación en la línea germinal, por otro lado, puede heredarse a los organismos completos de las siguientes generaciones. La mosca que proviene de un óvulo mutante o un espermatozoide mutante llevará la mutación en todas sus células, porque todas esas células son descendientes de ese único óvulo o esperma mutante.
Tipos de mutaciones - cómo ocurren
Las alteraciones en la secuencia del ADN a las que llamamos mutaciones pueden ser de muchos tipos diferentes, pueden ser ocasionados por diferentes medios y pueden tener consecuencias variadas.
¿Qué tipos de cambios pueden ocurrir?
Como mencionamos cuando hablamos conceptualmente sobre el ADN y cómo funciona, la molécula de ADN está formada por dos largas secuencias no repetitivas de unidades (llamadas bases) que vienen en cuatro tipos diferentes A, T, C y G (en aquél post yo use colores para abstraerlas). Las dos cadenas individuales de bases que forman la molécula de ADN se mantienen juntas porque las bases se unen naturalmente en pares; A con T y C con G. Las dos cadenas tienen secuencias complementarias, es decir donde una tiene una A, la otra tiene una T, donde una tiene una C y la otra una G, y viceversa, por lo que coinciden entre sí.
Las mutaciones pueden ser tan simples como la sustitución de una sola base, esto es el cambio de una base en la secuencia original por cualquiera de las otras tres. También pueden ser inserciones o deleciones, en las que en el mutante la secuencia original tiene una o muchas nuevas bases agregadas o eliminadas, respectivamente. También puede haber mutaciones más groseras como reordenamientos de porciones de la secuencia.
¿Cómo se producen?
Mutaciones espontáneas
Las mutaciones pueden ocurrir espontáneamente durante el funcionamiento normal del ADN. En el proceso de replicación, se desenrolla el ADN y se utiliza cada una de las dos hebras como molde para construir hebras nuevas, agregando secuencialmente las bases que forman el par, una por una.
Durante este proceso pueden ocurrir mutaciones espontáneas. Aunque el proceso de replicación es muy eficiente, los errores ocurren. Las bases pueden aparearse equivocadamente y así introducirse bases incorrectas. Puede ocurrir que la hebra molde se deslice y una base que ya se agregó sea agregada nuevamente o que se saltee una base. Las mutaciones espontáneas también pueden ocurrir debido a previos cambios químicos en las bases, que luego resultan en una lectura incorrecta durante la replicación y en la construcción de una nueva cadena alterada.
Mutágenos - Químicos
Las mutaciones pueden ser inducidas por factores ambientales como algunos químicos y la radiación. A los factores que pueden provocar alteraciones en la secuencia de ADN y producir mutaciones se los llaman mutágenos. ¿Cómo alteran los mutágenos el ADN?
Hay muchos mutágenos químicos que actúan de diferentes maneras. Algunos son químicamente similares a las bases (se denominan análogos de bases) y pueden incorporarse al ADN durante la replicación, en lugar de las bases normales. Dado que son similares, pero no iguales, en las replicaciones posteriores del ADN pueden ocasionar que se introduzcan bases equivocadas por incorrecto emparejamiento.
Otros productos químicos provocan modificaciones químicas en las bases que ya se encuentran en el ADN, lo que cambia su estructura y luego induce errores por emparejamiento incorrecto durante la replicación. Por ejemplo, EMS es un producto químico ampliamente utilizado en la investigación con moscas Drosophila para generar mutaciones al azar (es el químico que utilizaron Konopka y Benzer, por ejemplo).
Algunos productos químicos mutagénicos solo se encuentran en el medio ambiente, ya sea de forma natural o artificial (producidos por humanos). También hay algunas moléculas mutagénicas que ocurren naturalmente en el organismo como productos de su funcionamiento normal, este es el caso de algunas moléculas llamadas agentes oxidantes (especies reactivas de oxígeno) que son producidas por la célula durante el uso normal de oxígeno para producir energía (por supuesto, las células tienen mecanismos para eliminar estas moléculas y protegerse de sus efectos).
Otros productos químicos provocan mutaciones al ingresar entre las bases (intercalándose), lo que altera la forma de la molécula de ADN y provoca saltos y errores durante la replicación, en lugar de emparejamientos incorrectos.
El gas mostaza, que se utilizó como arma durante la Primera Guerra Mundial, fue el primer producto químico en ser demostrado como mutágeno. Este descubrimiento fue realizado por Charlotte Auerbach trabajando en moscas Drosophila.
Charlotte era judía nacida en Alemania en 1899. Allí estudió biología, química y física. Comenzó como maestra de secundaria, pero el antisemitismo en el aula la hizo renunciar. Decidió hacer un doctorado, pero no le gustó el proyecto ni como la trataban, por lo que volvió a la enseñanza de niños. Eso no le duró mucho porque en 1933 todos los maestros judíos fueron obligados a dejar las aulas. Charlotte optó entonces por dejar Alemania y radicarse en Edimburgo.
En Edimburgo pudo completar su doctorado. Allí estudió como se desarrollan las patas de la mosca. Después de eso trabajó como asistente de laboratorio. No era un buen trabajo, pero le permitió ponerse en contacto con científicos muy influyentes. En 1938 conoció a Hermann Muller. Ella quería estudiar cómo los genes están involucrados en el desarrollo. Él la motivó a estudiar los procesos de generación de mutaciones diciéndole que para comprender cómo funcionan los genes es necesario ver qué sucede cuando éstos están mutados.
Como mencionamos anteriormente, Muller había trabajado en los efectos de la radiación de rayos X en los genes. Él había visto informes sobre las similitudes de las lesiones causadas por el gas mostaza con las provocadas por rayos X y lo que le sugirió que quizás los productos químicos también podrían actuar como mutágenos. Esto llevó a Charlotte a trabajar con JM Robson sobre los efectos del gas mostaza en el material genético de las moscas Drosophila y a la primera demostración de mutaciones inducidas químicamente.
No pudo publicar sus resultados hasta 1946 porque el gobierno británico temía que pudieran ser utilizados en su contra durante la Segunda Guerra Mundial.
Charlotte continuó estudiando los efectos mutagénicos de los productos químicos durante muchos años más.
Mutágenos - Radiación
La radiación es energía que viaja a través del espacio. Por ejemplo, la luz es una forma de radiación (llamada radiación electromagnética). La luz blanca, como la que podemos ver y recibir del sol, está compuesta de rayos de diferentes intensidades de energía. Una forma de observar estos diferentes rayos es separándolos. Vemos esto cada vez que llueve con sol y se forman un arco iris. Los diferentes colores del arco iris son los rayos de diferente energía, separados. Hacia el extremo rojo, tienen menos energía, mientras que el otro extremo, el violeta, son más energéticos.
Cuando las radiaciones menos energéticas que el violeta nos contactan, solo sentimos calor. Pero las radiaciones más allá del violeta son más energéticas, tanto como para permitir que moléculas y átomos reaccionen. Por ese motivo se les llama radiaciones ionizantes.
Inmediatamente pasando el violeta se encuentra la radiación ultravioleta (UV). El sol nos baña con radiación UV y no podemos verlo. La radiación UV puede actuar directamente como mutágeno. Tiene suficiente energía para provocar reacciones dentro del ADN. Típicamente puede provocar que dos bases del tipo T (o C) que se encuentren juntas en la misma cadena se suelten de su par (A o G) en la otra cadena y se unan entre sí, generando una protuberancia en la molécula de ADN que puede conducir a una replicación defectuosa.
Más allá de los rayos UV se encuentran las radiaciones con mayores energías. Estas son los rayos X y los rayos gamma (¿quizás debería haber dibujado a Hulk?). La energía de estas radiaciones les permite penetrar y atravesar los tejidos biológicos (es por eso que los rayos X pueden usarse para ver a través de nuestros cuerpos). La energía de estas radiaciones provoca que las moléculas se vuelvan inestables y en el caso del ADN puede causar muchos de los efectos ya mencionados e incluso romper uniones entre las moléculas y provocar quiebres en la cadena de ADN.
Más allá de los niveles de energía de los rayos X y los rayos gamma, los materiales radioactivos emiten partículas alfa, beta y neutrones que tienen una energía aún mayor y un poder de penetración diferente.
Es importante tener en cuenta que el daño en el ADN y la mutagénesis no son lo mismo. El daño en el ADN puede ser tan fuerte que la célula no puede soportarlo y muere. Pero el daño del ADN puede ser una fuente de mutación si en el proceso de reparación se introducen errores.
Las radiaciones pueden ser mutagénicas de manera indirecta, al generar moléculas reactivas (como las especies reactivas de oxígeno) que a su vez modifican el ADN.
Finalmente, otra fuente de mutación son los elementos transponibles. Hemos hablado de ellos. Son porciones de ADN que pueden salirse de un lugar en el genoma e insertarse en otro. Cuando estos se mueven, pueden dejar pedacitos de ADN donde solían estar o llevarse consigo trozos de ADN que los rodeaban. Además, pueden provocar cambios en el lugar donde aterrizan. En su movilización pueden interrumpir genes o secuencias reguladoras. Más de la mitad de las mutaciones espontáneas en Drosophila ocurren a través de elementos transponibles que saltan alrededor y aterrizan en o cerca de genes y regiones reguladoras.
Consecuencias de las mutaciones
Entonces, ¿qué pasa cuando ocurren mutaciones?
El efecto de una mutación dependerá de dónde se encuentre la mutación en el genoma y de la naturaleza de la mutación. En general, las mutaciones pueden no tener ningún efecto, pueden alterar el producto de un gen si ocurren en secuencias codificantes o pueden alterar la expresión del gen (dónde y cuándo se elabora el producto del gen).
Como mencionamos en el artículo sobre la estructura y función del ADN, existe un código genético para traducir la información que se encuentra en el ADN y pasar de una secuencia de 4 bases a proteínas, que están compuestas por 20 elementos diferentes (aminoácidos). El código está compuesto de combinaciones de 3 bases que “significan” un aminoácido (llamadas codones). Como 4 elementos se pueden combinarse de a tres en 64 formas diferentes (4x4x4), cada aminoácido se codifica a través de más de un codón. Se dice que el código es redundante.
La redundancia del código significa que las mutaciones de sustitución de base pueden no cambiar la proteína en absoluto. Además, incluso si la mutación produce un codón que cambia un aminoácido por otro, hay muchos aminoácidos que tienen propiedades similares e intercambiarlos no afectará la función de la proteína.
Las mutaciones que agregan bases o eliminan bases pueden tener efectos más drásticos. Dado que el código está escrito en una sola línea de codones hechos de tres bases cada uno, eliminar o agregar bases en números que no son múltiplos de tres provocará un cambio completo en el significado de la secuencia desde el punto de la mutación en adelante. Por ejemplo, si en el código TAG CTT ACT CGC … eliminamos la primera A (solo una base) obtenemos TGC TTA CTC GC … codones completamente diferentes y un significado distinto.
En cualquier caso, las mutaciones pueden ser negativas, neutrales o positivas, pero la mayoría de las mutaciones que cambian las proteínas son perjudiciales. Solo una pequeña parte de los genomas de organismos como las moscas y los seres humanos contienen secuencias para producir proteínas (alrededor del 1.5% en los seres humanos), el resto tiene instrucciones reguladoras para determinar cuándo y dónde deben producirse las proteínas, o tiene secuencias para producir ARN con otras funciones otras que no son hacer proteínas o incluso tiene secuencias que no hacen nada (alrededor del 20% del ADN en humanos no tiene una función descrita).
En cuanto a los efectos visibles de una mutación, hay que distinguir entre genotipo y fenotipo. El genotipo es la información genética concreta de un organismo (la secuencia de las moléculas de ADN). El fenotipo son las características que se pueden observar. Muchas características pueden constituir un fenotipo. Pueden ser físicos, de comportamiento, moleculares, anatómicos, etc. En las moscas Drosophila, se suele dar nombre a los genes según las características fenotípicas que se observan cuando estos están mutados.
Por ejemplo, la mosca mutante de ojos blancos que Morgan encontró tenía un gen roto (genotipo) que causaba que los ojos fueran blancos (fenotipo). El gen fue nombrado white (blanco en inglés). El fenotipo a nivel físico eran ojos blancos, a nivel molecular el fenotipo de esa mutación es la ausencia de una proteína que permite que las moléculas necesarias para producir pigmento rojo entren en las células del ojo (entonces el pigmento rojo no se produce y los ojos son blancos).
Las mutaciones pueden tener muchos efectos fenotípicos a diferentes niveles. Pueden anular un gen o hacer que funcione de manera diferente, mejorando su función o cambiándola.
Para evitar efectos dañinos producto de mutaciones, el organismo tiene mecanismos celulares para verificar y corregir errores ocurridos en la replicación del ADN o corregir problemas en la estructura de la molécula (hablaremos de ellos en otro momento). Pero al igual que con la replicación en sí, los mecanismos no son perfectos y estos también, a veces cometen errores.
En resumen, podríamos decir que la probabilidad de que ocurra una mutación en partes importantes del genoma depende de la probabilidad de que la maquinaria de replicación cometa errores espontáneamente, de la probabilidad de que los mecanismos de reparación cometan errores y de la cantidad ADN en la que los errores son importantes. Hay factores ambientales (mutágenos) que pueden aumentar la frecuencia de errores significativamente. En general la frecuencia con que ocurren las mutaciones es muy baja.
A muchos factores ambientales los podemos controlar. Entre estos hay mutágenos muy conocidos como los productos de la combustión del tabaco o el exceso de radiación UV. En las células somáticas, las mutaciones pueden provocar cáncer cuando ocurren en genes o en regiones del genoma que controlan los procesos de división y especificación de las células. Por lo tanto, a menos que uno tenga un factor de curación mutante como Wolverine o Deadpool (lo cual es muy poco probable), es mejor evitar fumar y usar protector solar.
La importancia de las mutaciones
Después de millones de años de vida en la tierra, ¿por qué siguen ocurriendo las mutaciones? ¿Por qué estos mecanismos cometen errores?
Las mutaciones que pueden ser heredadas a la siguiente generación de organismos (en las células germinales) son importantes en la naturaleza porque son la fuente de la variación genética. Por medio de los procesos que hemos descrito es que surgen nuevas variantes. Así, la mutación del ADN existente, permite la aparición de nuevos genes o cambios en la forma en que se usan los genes ya disponibles.
Dado que el ambiente en el que viven los organismos no es constantes en el tiempo (los continentes se mueven, los volcanes entran en erupción, hay cambios climáticos, otros organismos modifican el ambiente o compiten, etc.) es necesario la existencia de novedades, de variantes que puedan ser útiles para sortear la incertidumbre. Aunque muchas variantes nuevas pueden ser dañinas o incluso letales, el efecto positivo de agregar nuevas variantes útiles a una población supera en el largo plazo esas pérdidas. Es una de las cosas más asombrosas y hermosas de la vida, que toda la diversidad que conocemos proviene del azar interactuando con la incertidumbre.
Como hemos hablado en muchas de las publicaciones anteriores, las mutaciones son importantes para la investigación científica. No solo para estudiarlas en si mismas y a los mecanismos de la genética y la función del ADN, sino también para comprender procesos biológicos de otros niveles. Como vimos cuando hablamos de neurogenética, dañar o modificar un gen o una región reguladora puede revelar detalles sobre los procesos biológicos más globales, más allá de los genes.
Por esta razón, se han desarrollado muchas técnicas para generar organismos mutantes. Hemos hablado de algunas de ellas; la generación de mutaciones aleatorias y la ingeniería e inserción del ADN en el genoma. Más recientemente, una técnica llamada CRISPR ha comenzado a permitir la modificación de genes específicos con facilidad y rapidez, y más o menos a voluntad. Esto ha provocado una revolución más allá del mundo de la investigación científica, debido a sus posibles aplicaciones terapéuticas y a las implicancias éticas que estas conllevarían. En la próxima publicación explicaremos cómo funciona esta técnica y qué puede hacer.
¡Nos vemos en la próxima!
Referencias interesantes y comentarios
Para este post usé como fuente de información un libro de texto muy lindo y accesible porque explica los temas de genética de manera conceptual, Genetics – A Conceptual Approach (5th Edition, 2014, by BJ Pierce).
Pueden leer sobre la vida y la carrera de Charlotte Auerbach en el obituario publicado en Kilbey BJ, (1995) “Charlotte Auerbach (1899-1994)” Genetics 141(1): pp1–5. Su paper original sobre las mutaciones químicas lo pueden encontrar en Auerbach C, Robson JM & Carr JG (1947) Science 105(2723), pp243-247.
En este post elegí hacer referencia a mis comics favoritos de superhéroes, el de los X-Men (Patrulla-X en las ediciones españolas). Los conocí por primera vez por la serie animada de los años 90 y empecé a leer los cómics casi al mismo tiempo. Este post es un humilde homenaje a su creador, Stan Lee, quien falleció recientemente. Él además creó otros personajes, como el Hombre Araña (otro de mis favoritos), Hulk, Daredevil y los Cuatro Fantásticos.
Un aspecto interesante de sus cómics de superhéroes en el contexto de este blog es que fueron creados a principios de los años 60, en la época de la revolución molecular en la biología. Sus héroes están todos muy arraigados a las ansiedades y el asombro de esos tiempos respecto de estos descubrimientos (y también a los descubrimientos y desarrollos en la física). Los X-Men eran mutantes, el Hombre Araña fue mordido por una araña radioactiva, Hulk había sido bañado por rayos gamma, Daredevil había tenido un accidente con químicos y los Cuatro Fantásticos habían sido alterados por la radiación de rayos cósmicos en el espacio. Me resulta fascinante cómo estos personajes reflejan ese período de descubrimientos tan fundamentales.
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